Якщо ще декілька десятиріч тому визначення поняття “гемофілія” як хвороби не підлягало сумніву, то останнім часом гемофілію все частіше асоціюють з особливим, генетично зумовленим станом, який за несприятливих умов може виявлятися геморагіями різної локалізації. Такий підхід сформовано фахівцями ВФГ, ВООЗ та інших впливових громадських неурядових організацій.

Між тим за міжнародною класифікацією хвороб 10 редакції (МКХ-10) гемофілії “А” та гемофілії “Б” трактуються однозначно як хвороби і мають відповідні коди (для ГА – D 66.0, а для ГБ – D. 67.0). Тобто гемофілія є генетично детермінованим захворюванням, яке проявляється крововиливами різної локалізації та інтенсивності.

З точки зору етіології – гемофілія є наслідком порушення зсідання крові, яке виникло в результаті неспроможності одного з генів X-хромосоми до повноцінного синтезу антигемофільного глобуліну (фактору VIII (фVIII)) у випадку гемофілії “А” та фактору Крістмаса (фактору IX (фIX)) при  гемофілії “Б”. За рівнем активності дефіцитного фактору в плазмі крові розрізняють три форми тяжкості :

– тяжка форма (активність фVIII/фIX – < 1%);

– середня форма (активність фVIII/фIX – (1-5)%);

– легка форма (активність фVIII/фIX – (від 5,1% до нижньої межі прийнятих значень (ПЗ)).

Деякі дослідники виділяють приховані (активність фVIII/IX становить (25-50)%).

При ГА та ГБ будь яка з кровотеч може прямо, або опосередковано через постгеморагічні ускладнення, загрожувати життю пацієнта. Тяжка форма гемофілії характеризується численними гемартрозами, інтрам’язовими та міжм’язовими гематомами, рецидивуючими крововиливами, які виникають спонтанно, або при незначних травмах.

При середній формі тяжкості гемартрози одиничні, часто зустрічаються випадки постійного рецидивування гемаартрозу одного й того ж суглобу. Профузні кровотечі є наслідком, переважно, значних травм. При легкій формі надмірна кровоточивість появляється при значних травмах та оперативних втручаннях різної важкості.

Тип  гемофілії  та форма важкості  гемофілії  встановлюється виключно на грунті спеціального лабораторного обстеження.

Поширення та успадкування гемофілії

Серед спадкових порушень системи коагуляційного гемостазу, які мають геморагічний характер, гемофілія займає перше за поширеністю місце, а у структурі спадкових геморагічних діатезів – друге після хвороби Віллебранда.

Поширеність  гемофілії А становить 1:10000, а  гемофілії Б – 1:30000-50000 осіб чоловічої статі. Власне, з 5000 новонароджених хлопчиків гемофілії успадковує одна дитина і це співвідношення не залежить від раси чи соціально-економічного стану сім’ї, в якій виявлено гемофілія.

Гемофілія успадковується рецесивно, зчеплено зі статтю. Вважається, що успадковується один і той самий тип гемофілії  та форма тяжкості захворювання в межах однієї спадкової лінії.

Але генетично зумовлена здатність до синтезу факторів зсідання може підлягати фенотипічній модуляції під впливом зовнішніх та внутрішніх чинників. В загальній популяції осіб із гемофілії 30-40% випадків є спорадичними мутаціями.

Тобто такими, що виникли вперше. Можливість таких мутацій забезпечує стійке існування цього захворювання протягом декількох тисячоліть.

Картовано гени, які відповідають за синтез фVIII та фIX. Ген, що кодує синтез фVIII складається з 186 000 пар нуклеотидів та розміщується на довгому плечі X-ромосоми в локусі Xq28 і складається з 26 екзонів та 25 інтронів, містить 2332 амінокислоти. Ген фактора IX значно менший. Він містить 34 000 пар амінокислот і розміщується в локусі Xq довгого плеча X-хромосоми, складається із 8 екзонів.

Зважаючи на те, що гени, що відповідають за синтез фVIII та фIX розміщуються у X-хромосомі, а чоловіки мають лише одну таку хромосому, при порушеннях відповідного гену синтез буде відсутнім, значно зниженим, а в окремих випадках протеїн буде функціонально неспроможним. У жінок, які мають дві X-хромосоми порушення в одній з них не призводять до таких наслідків у зв’язку з тим, що ген, який знаходиться у другій X-хромосомі частково компенсує синтез факторів зсідання VIII та IX. Зважаючи що в нормі в популяції активність цих протеїнів коливається у межах 50-200%, такий “неповний” синтез не може призводити до значних клінічних наслідків.

Лише в деяких випадках жінки-носії патологічної хромосоми можуть мати клінічні прояви, аналогічні легкій формі Г за умови оперативних втручань чи значних травм іншого генезу. Особа, у якої є гемофілія передає свою аномальну X-хромосому всім дочкам. Усі сини є здоровими і ланцюг передачі гемофілії на цьому припиняється.

Серед дітей жінки-носія можуть бути чотири варіанти успадкування: дочка, яка не є носієм, дочка, яка є носієм, здоровий хлопчик та хлопчик хворий на гемофілію. Тобто лише 1/4 потомства може мати виражені ознаки гемофілії.

Народження дівчаток з гемофілією за класичним типом успадкування цієї ознаки є надзвичайно рідкісним явищем та можливе за умови, коли батько хворіє на гемофілію, а мати є носієм патологічного гену.

Необхідно зауважити, що співвідношення ризику народження хворого на гемофілію 1/4 не означає, що на гемофілію буде страждати кожна четверта дитина в сім’ї, або кожен другий хлопчик. Успадкування патологічного гену відбувається у відповідності до теорії ймовірності.

Тобто, якщо в сім’ї, де мати є носієм патологічного гену, то існує висока ймовірність того, що всі діти будуть здоровими. Але може скластися і така ситуація, що всі діти будуть хворими, або хворими буде лише частина дітей. Співвідношення 1/4 лише відображає розподіл яйцеклітин, що містить ген гемофілії, але не порядок їх дозрівання, а тим більше – запліднення.

У зв’язку з цим рекомендації по перериванню вагітності у випадку навіть встановленого носійства патологічного гену матір’ю, є недоцільними.

Модуляції активності факторів зсідання крові у хворих на гемофілію

К. Бернар, який вважається першовідкривачем системи гомеостазу, ще у XIX сторіччі стверджував, що процес життя являє собою постійну взаємодію між організмом та факторами зовнішнього середовища. При цьому організм або адаптується до дії цих факторів, або гине внаслідок порушення гомеостатичного балансу.

Система гемостазу є однією з систем, що забезпечують незмінність внутрішнього середовища, а саме підтримує постійність функціонального стану крові шляхом регуляції її рухомості в різних фізіологічних, патофізіологічних, патологічних та штучно індукованих ситуаціях.

Таким чином система гемостазу відноситься до тих систем, що забезпечують адаптивну відповідь організму у випадку травм та при наявності ризиків порушення, або порушень агрегатного стану крові. Отже, гемофілію можна розглядати як хворобу, при якій порушується нормальна адаптивна відповідь організму.

Тобто, чинники зовнішнього або внутрішнюго середовища, навіть ті, що зазвичай у здорових осіб не викликають геморагічних проявів взагалі, або кровотечі після їх дії знаходяться у межах допустимих значень, у осіб з гемофілією можуть спричиняти важкі, інколи несумісні з життям геморагії.

З цього випливає, що забезпечення повноцінної життєдіяльності осіб із гемофілією повинно включати заходи щодо відновлення пристосувальних можливостей системи гемостазу з допомогою спеціальних лікарських препаратів та заходи соціально-медичного характеру, спрямовані на виведення пацієнта із під впливу несприятливого чинника.

Функція системи гемостазу у хворих на гемофілію підпорядковується тим же загальним закономірностям, що і в осіб без вроджених вад гемостазу.

Тобто, у разі дії несприятливого чинника, в залежності від його інтенсивності, відбувається зростання протромботичного потенціалу крові, але, зважаючи на генетично зумовлену патологічну детермінованість до гіпокоагуляції, у хворих на гемофілію процес фібриноутворення є кількісно незавершеним та сповільненим.

При цьому відбувається споживання ендогенного ф.VIII і трансформація гемофілії у більш тяжку форму. Процес є оберненим та може бути компенсований комплексом ЗТТ, детоксикаційної терапії та заходами, спрямованими на зменшення дії цього чинника.

Вплив запалення

Найбільш поширеним запальним процесом при гемофілії є синовіт, який розвивається внаслідок постійних рецидивуючих крововиливів в суглоби у всіх хворих. Тривалість та інтенсивність проявів синовіту може коливатися в значних межах.

Збільшення активності запального процесу синовіальної оболонки супроводжується прогресуванням суглобового синдрому від I до III стадії артропатії і є центральною етіопатогенетичною причиною прогресування дегенеративно-дистрофічних змін в суглобі.

На IV стадії артропатії етіопатогенетичне значення синовіту зменшується. При дослідженні динаміки змін активності ф.VIII (АфVIII) у хворих з гемофілію А було виявлено, що зменшення досліджуваного показника корелює із підвищенням активності запалення.

Виявлений феномен пояснюється споживанням власного антигемофільного глобуліну хворих на репараційні процеси в зоні запалення. В результаті виникає стан, який можна охарактеризувати як транзиторне посилення тяжкості гемофілії.

При транзиторному посиленні тяжкості перебігу гемофілії на перший план виступають необхідність підвищення доз препаратів ф. VIII при проведенні замісної трансфузійної терапії та ліквідація вогнища запалення.

Для ліквідації вогнища запалення використовують низку методів. Це аплікації протизапальних засобів, артроцентез, синовіортез, синовектомія. Вибір методу визначається давністю та інтенсивністю запального процесу у синовіальній оболонці.

Протизапальне лікування синовіту проводиться на тлі детоксикаційної та замісної трансфузійної терапії. Без достатнього забезпечення препаратами дефіцитного фактору протизапальне лікування є неефективним.

Вплив хронобіологічних факторів на активність окремих компонентів системи гемостазу

Поняття „хронобіологічний фактор” є складовою частиною хронобіології – нової міждисциплінарної фундаментальної науки, що вивчає закономірності процесів життєдіяльності у часі. Організм у нормі має складний спектр взаємопов’язаних ритмічних процесів – ритмічних функціональних структур.

Частково, встановлено їх генетичне походження. Саме тому для узагальненої характеристики цих структур часто використовують термін «хроном». Біологічні ритми організму перебувають у тісній взаємодії із геліо- та геофізичними ритмічними процесами.

В нормі організм реагує у відповідності до цих коливань ритмічними змінами метаболізму. Але якщо відповідь відбувається внаслідок кататоксичних адаптивних процесів, то це призводить до порушення функціонування і руйнування клітин.

Таке відбувається якщо серед адаптивних процесів на перший план виступає стрес-реакція в умовах детренованості організму, або коли досягти відповідного рівня тренованості неможливо (зокрема, при Г).

При цьому відмічається зростання концентрації ендотоксичних субстанцій. можуть бути білки цитозолю й органел клітин, інтегральні протеїни мембрани, транспортні білки сироватки крові з афізіологічною конформацією молекули, шаперони (білки теплового шоку – метаболічні компоненти стресу), протеїни з генетично зміненою первинною структурою, імунні (аутоімунні) комплекси.

Перекисне окислення ліпідів (ПОЛ) також відіграє значну роль у процесах синтоксичних або кататоксичних адаптивних відповідей організму на агент, що впливає. Підвищена продукція вільних радикалів може призводити до незворотних ушкоджень клітинних структур.

Одним із основних регуляторів ПОЛ є мелатонін, який синтезується в епіфізі при змешенні інтенсивності світлового потоку та, не виключено, при зміщенні світлового спектру в бік синього. При збільшенні світлового потоку посилюється синтез серотоніну.

Необхідно зауважити, що обидва гормони відносяться до біогенних амінів та є сигнальними молекулами, що впливають на функцію судин та синтез інших сигнальних молекул, у тому числі NO та катехоламінів.

При цьому вміст мелатоніну прямо корелює із загальною антиоксидантною активністю сироватки крові. Разом з тим, виявлено, що мелатонін активно впливає на функцію первинного гемостазу.

Зменшення активності компонентів первинного гемостазу, вазодилатація, які відбуваються під впливом мелатоніну, є захисною реакцією на гіподинамію, яка супроводжує сон.

Але якщо розглянути цей феномен у аспекті впливу на систему гемостазу хворих на гемофілію, то можна припустити підвищення ризику розвитку кровотеч саме при переважанні синтезу мелатоніну, тобто – у нічний період.

Метаболічні зміни в організмі, викликані впливом геліо- геофізичних процесів, також відбуваються із підвищенням вмісту ендотоксичних субстанцій. Причому, чим більш інтенсивний вплив дезадаптуючих чинників, або чим менше рівень тренованості організму, тим рівень токсичних метаболітів вище.

Відповідно, для компенсації таких змін потрібна більша активація систем, підтримуючих гомеостаз і, у тому числі, гемостаз. В умовах генетично детермінованого зменшення гемостатичного потенціалу , коли компенсуючих механізмів недостатньо, в залежності від інтенсивності впливу, кровотечі у хворих на гемофілію А можуть розвиватися не тільки у відповідності до наявного ступеня важкості, а й до інтенсивності подразника, який вимагає здійнення адаптивної відповіді, на яку організм не здатен.

При аналізі клінічного матеріалу було виявлено, що ознаки геморагій, окрім випадків зовнішніх кровотеч, виникають, як правило, за 0,5 -2 доби до госпіталізації в період з 17.00 до 06.00 год. Але госпіталізація відбувається в різні періоди в залежності від інтенсивності проявів після початку крововиливів.

92% від всього числа внутрішніх геморагій супроводжуються больовим синдромом різного ступеня. За ВАШ, в якій 0 мм – відсутність болю, 100 мм – больовий шок, середній рівень болю у пацієнтів, які госпіталізувалися у денний час складав 48,7 мм, а у нічний – 72,4 мм. Середня доза препарату ф. VIII на курс лікування у першому випадку становила (12333±128) МО, а в другому – (18342±254) МО.

Таким чином у пацієнтів, що госпіталізувалися в нічний час не тільки рівень болю був більший, але й споживання фактору. При цьому об’єм та характер геморагій у хворих, госпіталізованих вдень та вночі був, приблизно, однаковий. Це гострі гемартрози, крововиливи в порожнини тіла, крововиливи в м’язи, гематурії.

Пацієнти, які госпіталізувалися через 1-2 доби після виникнення кровотеч повідомляли, що після перших проявів на ранок відчували полегшення і тому відмовлялися від ранньої госпіталізації.

Згідно до даних літератури у період з 5-8 до 13-14 год активність прокоагулянтних механізмів зростає. Цим можна пояснити компенсаторний вплив на перебіг геморагічного ускладнення, внаслідок якого відбувається зменшення клінічних ознак.

При дослідженні залежності ступіня крововтрати від місячного ритму було встановлено, що у тих пацієнтів, перебіг післяопераційного періоду у яких був ускладнений геморагіями, ці ускладнення розвинулися в період повного місяця або з лаг-періодом в 1-2 доби. При цьому у 7 хворих геморагії з’явилися в нічний період, а у двох – в денний.

Наявність дезадаптуючих чинників потребує зміни тактики симптоматичної трансфузійної терапії таким чином, щоб компенсувати не лише вроджений дефіцит фактору VIII зсідання крові, а й вплив цих чинників.

При цьому потрібно враховувати, що найбільшої ефективності можна досягти тоді, коли період оптимальної активність фактору VIII буде співпадати з оптимальним часом репарації ушкоджених тканин.

При проведенні профілактичного лікування питання впливу дезадаптуючих чинників також може бути актуальним у періоди, коли відбувається затухання активності дефіцитного фактору.