Фактор згортання крові. ЩО ТАКЕ ІНГІБІТОРИ ?

Інгібітори створюють серйозні медичні проблеми, які можуть виникнути, якщо у людини з гемофілією є імунна реакція на лікування концентратами фактора згортання крові.

Імунна система захищає організм від небезпечних мікробів і вірусів. Однак іноді антитіла, які виробляються імунною системою людини, реагують на білки, наявні в концентратах фактора згортання крові, як на небезпечні чужорідні речовини, яких раніше ніколи не було в організмі. Якщо таке трапляється, то в крові виробляються інгібітори (звані також антитілами) для боротьби з чужорідними білками – факторами згортання крові. Це позбавляє концентрати фактору згортання крові можливості впоратися з проблемою крововиливив.

Рис.1 Як інгібітори нейтралізують лікарські препарати

Дуже важко зупиняти кровотечу у людини з гемофілією, у якого виробляються інгібітори. Крововиливи та біль у людини з інгібіторами сильніше, так як застосування концентратів фактора згортання крові не дає результату. Якщо кровотеча в м’язи і суглоби (найпоширеніший вид кровотечі в гемофілії) не зупиняється, то є велика ймовірність незворотного ураження суглоба.Боротьба з інгібіторами – це сьогодні одна з найбільших проблем в лікуванні гемофілії. Від інгібіторів можна позбутися, застосовуючи методику, яка називається індукцією імунної толерантності . Однак цей метод лікування потребує спеціальних медичних знань, дорого коштує і займає багато часу.

Щоб обійти інгібітори і допомогти утворенню кров’яних згустків можна скористатися препаратами, які називаються обхідними агентами.

ХТО СХИЛЬНИЙ ДО РИЗИКУ ПОЯВИ ІНГІБІТОРІВ? Фактор згортання крові

Інгібітори частіше з’являються у людей з важкою формою гемофілії, ніж у людей з помірною або легкою формою. У більшості людей, у яких виробляються інгібітори, вони з’являються при введенні концентрату фактора згортання крові при перших 75 вливаннях концентрату фактора згортання крові, при цьому найбільша небезпека виникає при введенні перших 10-20 вливань. Це означає, що інгібітори з’являються в основному у дітей з важкою формою гемофілії, хоча вони можуть також з’являтися в подальшому після лікування у людей зі слабкою або помірною гемофілію.

Приблизно у 25-30% дітей з важкою формою гемофілії А (дефіцит фактора VIII) виробляються інгібітори. Кількість людей з гемофілією В (дефіцит фактора IX), у яких виробляються інгібітори, становить менше число – приблизно 1-6%. Тому є менше даних про небезпеку вироблення інгібіторів до концентрату фактора IX. Ми точно знаємо, що у деяких людей з гемофілією В, у яких виробляються інгібітори, може виникнути важка алергічна реакція, яка називається анафілаксія (anaphylaxis), якщо вони будуть продовжувати отримувати концентрати фактору IX. Враховуючи наявність такої небезпеки, дуже важливо, щоб люди, у яких гемофілія В, лікувалися в центрі лікування гемофілії, особливо при введенні перших 10-20 вливань концентрату фактора IX.

Було б дуже добре, якби діти і дорослі після того, як їм буде поставлений діагноз гемофілії, регулярно проходили тест на інгібітори в період між 1-м і 50-ми днями лікування. Навіть після 50 дня лікування, вони повинні перевірятися не менше двох разів на рік, поки вони не отримають 150-200 доз, і не менше одного разу на рік після цього. Крім того, тестування на інгібітори повинно виконуватися перед кожної серйозної хірургічною операцією.

ЯКІ ІНШІ ПРИЧИНИ МОЖУТЬ ВПЛИНУТИ НА ВИРОБІТКУ ОРГАНІЗМОМ ІНГІБІТОРІВ?

Ось ще кілька причин, які можуть збільшити небезпеку вироблення організмом людини інгібіторів:

• Сімейна історія вироблення інгібіторів
• Наявність серйозних дефектів гена фактора згортання крові
• Наявність африканських предків
• Раннє інтенсивне лікування високими дозами концентратів фактора згортання крові (особливо першими 50 дозами)

Деякі дослідження показали, що ймовірність вироблення інгібіторів менше у тих людей, які отримують регулярне лікування концентратами фактора згортання крові для запобігання кровотеч (профілактика або профілактичне лікування).

Про те, чи має значення, який саме тип концентратів фактора згортання крові (рекомбінантний або плазматичний) використовується для лікування, відомо небагато, але продовжуються дослідження, мета яких пролити світло на це питання.

ЯКІ ОЗНАКИ І СИМПТОМИ ВИРОБІТКУ ІНГІБІТОРІВ? Фактор згортання крові

Людині з гемофілією, у якого виробляються інгібітори, не стає краще після стандартного лікування концентратами фактора згортання крові. Вироблення інгібіторів імовірна, якщо сама людина, члени його сім’ї або медичні працівники помічають, що лікування йде менш ефективно, ніж воно йшло зазвичай. Ознаками і симптомами вироблення інгібіторів вважаються наступні:

• Крововилив після введення звичайної дози концентратів фактора згортання крові не зупиняється достатньо швидко.
• Стандартне лікування стає все менш і менш ефективним.
• Кровотеча все важче і важче зупиняти.

Діагноз, поставлений на підставі ознак і симптомів, що вказують на вироблення інгібіторів, необхідно підтверджувати повторними лабораторними дослідженнями. Іноді, інгібітори виявляються в ході якого-небудь стандартного лабораторного дослідження.

ЯК ДІАГНОСТУЮТЬСЯ ІНГІБІТОРИ?

Підозра у наявності інгібіторів часто виникає при виконанні звичайного аналізу крові, який називається пробою на активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Тест на АЧТВ вимірює час, що потрібно, щоб кров згорнулася. Якщо присутні інгібітори, то для згортання крові потрібно більше часу, і вона не коагулюються повністю, навіть якщо її змішати з нормальною плазмою. Щоб діагностувати інгібітори, виконують тест Бетезда (Bethesda) або його модифікацію, метод Неймегена (Nijmegen). Цей тест може визначити силу (титр) інгібітору. Однак, виконувати тест Бетезда (Bethesda) / Неймегена (Nijmegen). у багатьох лабораторіях неможливо, так як для цього необхідні фахівці, які мають відповідний досвід.

Рівні інгібіторів у кожної людини свої, і, крім того, з часом вони в кожної окремої людини можуть змінюватися. Кількість інгібіторів в крові людини вимірюється в одиницях Бетезда (БЕ) і іменується, як “високий титр» (при БЕ більше 5) або «низький титр» (при БЕ менше 5). Як правило, інгібітори з високим титром діють дуже активно, щоб швидко нейтралізувати введені концентрати фактору згортання крові, тоді як інгібітори з низьким титром слабше і діють повільніше. Однак, це не завжди так.

Інгібітори – також класифікуються як “слабо реагують” інгібітори і “сильно реагують” інгібітори залежно від того, наскільки сильно імунна система людини реагує на концентрати фактору згортання крові, засновані на пам’яті від попереднього контакту – це називається анамнестическое реакцією. Організм того чоловіка, якого титр хоча б одного разу перевищував значення 5 БЕ і в якого повторне вливання концентрату фактора згортання крові призводить до швидкого формування нових інгібіторів, має високу імунокомпетентності. Слабо відгукується організм – це організм тієї людини, титр якого ніколи не перевищував 5 БЕ і у якого більш слабка реакція інгібіторів на концентрати фактору згортання крові, – має ослабленим імунітетом.

ЯКУ ВИБРАТИ МЕТОДИКУ ЛІКУВАННЯ ЛЮДЕЙ З ІНГІБІТОРАМИ?

Людям з інгібіторами важче надавати допомогу і лікувати, ніж людей без інгібіторів. Існує ряд різних методів. Вибираючи метод лікування, слід брати до уваги титр інгібітора людини і анамнестичну реакцію, місце, куди стався крововилив, і його тяжкість, а також потрібно знати, чи проводить хворий або планує проводити терапію індукції імунної толерантності. Краще всього, щоб людина з інгібіторами спостерігався у центрі лікування гемофілії, де працюють кваліфіковані фахівці, що мають необхідний досвід.

• КОНЦЕНТРАТИ з високою дозою фактори згортання крові: Призначення концентратів з більш високими дозами фактора згортання крові та / або через більш короткі проміжки часу найбільше підходить для лікування тяжкої кровотечі хворих з низькою імунокомпетентності. Рівень фактора згортання крові у людини потрібно вимірювати відразу ж після кожного вливання, щоб упевнитися, що намічені рівні досягнуті. Може бути корисним безперервне вливання. Концентрат з високою дозою фактора згортання крові кращий також для лікування важких крововиливів в тих осіб, у яких раніше була висока імунокомпетентних, у яких в даний час є низькі титри інгібіторів – проте, життєво важливо мати на увазі, що анамнестичних реакція протягом п’яти – семи днів посилиться, і в ці дні лікування повинно проводитися за допомогою обхідних агентів.
• Обхідний АГЕНТИ: Такі обхідні агенти, як концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСР) і рекомбінантний фактор згортання крові VIIa (rFVIIa ), використовуються для лікування тяжкої кровотечі у людей з високими титрами інгібіторів. Однак, ці лікувальні препарати дорогі і не завжди доступні в деяких країнах. 1) Такий концентрат активованого протромбінового комплексу (APCCs), як обхідний агент інгібіторів фактору згортання крові VIII (FEIBA), виготовляється з людської плазми і містить різну кількість таких факторів згортання крові, як фактор VII, фактор IX і фактор X. Цей агент вводиться часто (зазвичай кожні вісім – дванадцять годин), але не повинен перевищувати максимуму з п’яти послідовних доз. З його застосуванням пов’язаний ризик формування тромбу. 2) Рекомбінантний фактор згортання крові VIIa (rFVIIa, NovoSeven) є синтетичним препаратом, який також потрібно часто вводити (зазвичай кожні два – три години), що може призвести до проблеми венозного доступу.
• Транексамова КИСЛОТА: це антіфібрінолітіческіе препарат, який можна призначати як додаткову терапію у вигляді таблеток або ін’єкцій, щоб зупинити руйнування кров’яних згустків. Це особливо добре допомагає при крововиливах, які відбуваються через слизові оболонки, як, наприклад, в носі або в роті. Однак вони не повинні застосовуватися в поєднанні з концентратами активованого протромбінового комплексу (APCCs).
• Епсилон-амінокапронова кислота (EPSILON AMINCAPROIC ACID (AMICAR ™)): (Amicar ™): Епсилон-амінокапронова кислота є антіфібрінолітіческіе препаратом, який може застосовуватися як додаткова терапія у вигляді таблеток або ін’єкцій, щоб допомогти утримувати згустки крові в конкретних місцях певних частин тіла, наприклад, в роті, сечовому міхурі і матці.
• ПЛАЗМАФЕРЕЗ: це процедура, яка видаляє інгібітори із системи кровообігу людини. Зазвичай плазмаферез виконується, коли потрібно швидко знизити титр інгібіторів (наприклад, перед складною хірургічною операцією або у випадках тяжкої кровотечі, з якими погано справляються обхідні агенти).
• ТЕРАПІЯ ІНДУКЦІЇ ІМУННОЇ ТОЛЕРАНТНОСТІ: Терапія індукції імунної толерантності (ITI) передбачає часте введення людині з інгібіторами доз фактора згортання крові на Протягом кількох місяців, а іноді і років, щоб привчити організм приймати лікувальний препарат, не пригнічуючи його. Цей процес називається індукцією толерантності. Якщо людина планує скористатися терапією індукції імунної толерантності, але ще не почав її отримувати, то краще не користуватися препаратами фактора згортання крові для лікування випадків важких крововиливів до появи імунної толерантності, тому що вони, швидше за все, приведуть до підвищення титру інгібітору.

ЯК ПРАЦЮЄ ІНДУКЦІЯ ІМУННОЇ ТОЛЕРАНТНОСТІ?

При терапії індукції імунної толерантності концентрат фактора згортання крові вводиться протягом всього часу, який буде потрібно організму, щоб навчитися визнавати цей лікувальний препарат і не реагувати на нього. Коли індукція імунної толерантності призведе до мети, інгібітори зникнуть, і реакція організму на концентрати фактору згортання крові стане нормальною. Більшість людей, яких лікують індукцією імунної толерантності (ITI), зауважують поліпшення протягом 12 місяців, але в більш важких випадках для цього можуть знадобитися роки два чи більше.

Рис.2 Концепція індукції толерантності

В даний час для терапії ITI застосовуються різні схеми дозування, але найкраща схема для усунення інгібіторів поки ще не визначена. Щоденне введення високих доз концентратів фактора згортання крові може швидше привести до толерантності. Однак вартість лікування за схемою такого типу вище, і таке лікування пов’язано з деякими ризиками, якщо порівнювати його з лікуванням за схемами, якими передбачається введення концентрату фактора згортання крові не настільки часто і в меншій кількості.

Одне з поточних досліджень, яке називається Immune Tolerance Induction Study (Дослідження індукції імунної толерантності) (www.itistudy.com), має на меті порівняти ефективність і безпеку різних схем дозування. Результати цього дослідження допоможуть поліпшити терапію ITI для людей з інгібіторами фактору VIII як у розвинених, так і в країнах, що розвиваються.

ЯКІ ФАКТОРИ ВПЛИВАЮТЬ НА РЕЗУЛЬТАТИ ТЕРАПІЇ ІНДУКЦІЇ ІМУННОЇ ТОЛЕРАНТНОСТІ?

До теперішнього часу все ще неясно, чому терапія ITI на одних людей діють ефективніше, а на інших менш ефективно. До числа факторів, які пов’язані з успішним застосуванням терапії ITI, відносяться:

• Застосування терапії ITI людям, у яких рівні інгібіторів нижче 10 БЕ / мл, а краще всього, якщо ця величина нижче 5 БЕ / мл.
• Застосування терапії ITI людям, у яких рівні інгібіторів ніколи не піднімалися вище 200 БЕ / мл, а краще всього, якщо ця величина залишалася нижче 50 БЕ / мл.
• Початок застосування терапії ITI протягом п’яти років після визначення у людини наявності інгібіторів.

Передчасне припинення лікування або перерви у схемі лікування (перерва введення доз) можуть вплинути на результат застосування терапії ITI і / або продовжити час, який буде потрібно людині з інгібіторами для досягнення толерантності.

Дослідники також вивчають питання про те, чи може тип або марка концентрату фактора згортання крові (середня або висока ступінь чистоти концентратів фактора згортання крові, отриманих з плазми або з рекомбінантних препаратів), що використовується в терапії ITI, впливати на успіх терапії. До сьогоднішнього дня були отримані схожі показники успішності застосування як рекомбінантних, так і отриманих із плазми препаратів.

Джерело: www.wfh.org