Анотація

Фон

Кровотеча у людей з гемофілією А може бути небезпечною для життя, а внутрішньосуглобова кровотеча може призвести до пошкодження суглобів. Більшість клінічних досліджень зосереджені на кровотечах, які лікували, тоді як кровотечі, які не лікувалися фактором(ами) згортання крові (кровотечі без лікування), не повідомляються.

Цілі

Ми оцінювали частоту нелікованих кровотеч під час неінтервенційного дослідження (NIS), у якому люди з гемофілією А, з інгібіторами фактора VIII (FVIII) або без них, отримували лікування відповідно до стандартної практики.

Пацієнти/Методи

Використовуючи Анкету про кровотечі та ліки, ми проспективно зібрали дані з трьох когорт: Когорта А, дорослі/підлітки (віком ≥12 років) з інгібіторами FVIII; Когорта B, діти (віком <12 років) з інгібіторами FVIII; Когорта C, дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII. Неліковані кровотечі аналізували на місце, частоту та етіологію кровотечі та порівнювали з такими під час профілактики еміцизумабом у тих самих осіб після переходу до фази III дослідження HAVEN.

Результати

У 221 учасника, включеного до NIS (когорта A, n = 103; когорта B, n = 24; когорта C, n = 94), частота нелікованих кровотеч становила приблизно 40% усіх кровотеч у людей з інгібіторами FVIII і 26,2 % у підлітків/дорослих без інгібіторів. Приблизно 70% вилікуваних кровотеч і приблизно 54% ​​нелікованих кровотеч у дорослих/підлітків були в суглобах. Неліковані кровотечі з суглобів спостерігалися рідше (7,1%) у дітей. Загалом, внутрішньоіндивідуальні порівняння показали зменшення кровотеч після лікування та без лікування після переходу від стандартної до профілактики еміцизумабом.

Висновок

Значну частину випадків кровотечі у людей з гемофілією А не лікують. Необхідно глибше зрозуміти, чому кровотечі не лікуються, і фіксувати такі випадки в клінічних дослідженнях.

Основи

У багатьох клінічних дослідженнях за участю людей з гемофілією А повідомлялося лише про кровотечі під час лікування.

Ми задокументували тип, локалізацію та характер нелікованих кровотеч у неінтервенційному дослідженні.

Ми виявили, що значна частина кровотеч у людей з гемофілією А залишається без лікування.

Частоту нелікованих кровотеч слід фіксувати під час клінічних випробувань.

1. ВСТУП

Гемофілія А є розладом згортання крові, спричиненим дефіцитом фактора коагуляції VIII (FVIII). 1 Профілактика хворих на гемофілію А спрямована на попередження кровотеч; однак проривні кровотечі все ще можуть виникати, незважаючи на лікування. 2 – 4

Річна частота кровотечі (ABR) часто використовується як первинна кінцева точка в клінічних дослідженнях, оскільки частота та кумулятивна кількість кровотеч сильно корелює з довготривалою функцією суглоба. 3 Однак збір даних про кровотечі часто пов’язаний із лікуванням у клінічних дослідженнях 5 , що потенційно може призвести до занижених показників ABR, якщо задокументовані лише кровотечі, які лікували, а неліковані кровотечі залишалися незареєстрованими. Коли рівень кровотечі серед дорослих/підлітків з гемофілією А (з або без інгібіторів FVIII ) і дітей з інгібіторами FVIII досліджували в обсерваційному неінтервенційному дослідженні (NIS) , 6-8Опитувальник щодо кровотеч і медикаментів (BMQ), який вимагає від пацієнтів реєструвати кровотечі незалежно від лікування, був реалізований для полегшення проспективного збору даних як про неліковані, так і проліковані кровотечі. Дані, зібрані за допомогою BMQ, підкреслили необхідність постійного лікування кровотеч у людей з гемофілією А, особливо тих, хто має інгібітори FVIII. 6 – 8Однак лікування кровотечі становило лише частину зареєстрованих кровотеч. Таким чином, необхідно встановити базову лінію лікування та нелікованих кровотеч у осіб, які отримують стандартну терапію фактором VIII або обхідну терапію (прийому за потребою або з профілактичною метою), щоб служити порівнянням результатів, пов’язаних з лікуванням, з нефакторною терапією, такою як еміцизумаб, біспецифічний, гуманізоване моноклональне антитіло, яке продемонструвало високоефективний захист від кровотечі в рамках програми клінічних досліджень HAVEN. 9 – 12

У цьому аналізі розглядається проблема нестачі даних про тип, локалізацію та характер нелікованих кровотеч серед популяцій людей із гемофілією А різного віку та статусу інгібітора фактора VIII, забезпечуючи краще розуміння кровотеч, які не лікуються та потенційно можуть сприяти тривала артропатія та інші хронічні захворювання, пов’язані з гемофілією А.

2 МЕТОДИ

2.1 Дизайн дослідження та учасники

NIS було глобальним проспективним обсерваційним дослідженням, яке збирало дані про людей з гемофілією А, з інгібіторами FVIII або без них, які отримували стандартну на той час терапію (рис . 1 ). Повні деталі дизайну кожної когорти дослідження були опубліковані раніше. 6-8 Дані NIS були використані для оцінки кількості лікованих і нелікованих кровотеч у популяції хворих на гемофілію А, яка включала дітей, підлітків і дорослих, а також для виявлення відмінностей між популяціями з інгібіторами FVIII і без них .

Деталі в підписі до зображення

ФІГУРА 1

Відкрити в програмі перегляду фігур

Штепсельна розетка

Розподіл учасників NIS, які отримували епізодичну або профілактичну заміну фактора згортання крові, і їх переведення до клінічної програми HAVEN III фази, яка досліджує безпеку та ефективність профілактики гемофілії А еміцізумабом. *Один учасник не був включений до інтраіндивідуального порівняння через більш жорсткі вимоги. визначення того, що є профілактикою порівняно з первинним аналізом HAVEN 2. 10 Загальна кількість учасників, зареєстрованих для прийому епізодичних або профілактичних схем лікування в ННД, була фіксованою, як визначено протоколом дослідження. 6 – 8 Скорочення: FVIII, фактор VIII; NIS, неінтервенційне дослідження; Q2W, кожні 2 тижні; QW, щотижня

Коротко кажучи, NIS зареєструвала учасників з травня 2015 року по березень 2017 року в 33 місцях у 12 країнах. 6–8 Когорта А включала дорослих / підлітків (віком від 12 років) із вродженою гемофілією А (будь-якого ступеня тяжкості) та високим титром інгібіторів фактора VIII в анамнезі, епізодичне або профілактичне використання обхідних засобів протягом 6 місяців або більше та 6 або більше або 2 або більше кровотеч за останні 6 місяців при епізодичному чи профілактичному лікуванні відповідно. 7 Когорта B включала дітей (віком до 12 років) із вродженою гемофілією А, високим титром інгібіторів FVIII в анамнезі, які отримували або епізодичні, або профілактичні обхідні засоби, і 4 або більше кровотеч за останні 6 місяців (учасники віком 2–11 років або старше) або 2 або більше кровотеч за попередні 3 місяці (учасники віком менше 2 років).8 Когорта C включала дорослих/підлітків із важкою вродженою гемофілією А (активність фактора VIII менше 1%) і відсутність інгібіторів фактора VIII в анамнезі та епізодичне або профілактичне застосування фактора VIII протягом 150 днів або більше до включення. 6 11Учасники, які отримують епізодичну терапію, повинні мати 5 або більше кровотеч за останні 6 місяців. Відповідні учасники з NIS могли згодом зареєструватися в одному з випробувань HAVEN; це були відкриті дослідження фази III, які оцінювали профілактику еміцізумабом, і мали критерії прийнятності, подібні до NIS. Повні подробиці дизайну досліджень HAVEN були опубліковані раніше. 9. Внутрішньоіндивідуальні порівняння проводились для учасників, які отримували профілактику шунтуючим агентом або FVIII у NIS, а потім проводили профілактику еміцизумабом у дослідженні HAVEN.

Усі дослідження проводилися відповідно до рекомендацій Міжнародної конференції з гармонізації належної клінічної практики та принципів Гельсінської декларації. Протоколи дослідження були затверджені відповідним незалежним комітетом з етики або інституційною наглядовою радою в кожній установі-учаснику. Усі учасники або їхні законні представники віком до 18 років надали письмову інформовану згоду до участі в дослідженні. Цей NIS ( ідентифікатор ClinicalTrials.gov : NCT02476942) і рандомізовані контрольовані інтервенційні дослідження HAVEN 1 (NCT02622321), HAVEN 2 (NCT02795767) і HAVEN 3 (NCT02847637) були зареєстровані на ClinicalTrials.gov до зарахування перших пацієнтів.

2.2 Збір даних

Дані досліджень NIS і HAVEN використовувалися для оцінки кількості кровотеч під час лікування та без лікування, відмінностей у захворюваності між популяціями з інгібіторами фактора VIII та без них, а також впливу терапії еміцизумабом.

BMQ використовувався для проспективного збору даних про виникнення кровотеч і використання ліків. Інформацію про кровотечі та лікування збирали окремо, що дозволяло аналізувати кровотечі без лікування та лікування. Використовуючи ручний пристрій, учасникам було запропоновано повідомляти про кровотечі та/або вживання ліків через BMQ принаймні один раз на 7 днів.

Записувана інформація включала тип, місце та причину кровотечі; та інформацію про лікування, включаючи час, дозу та мету лікування. Додаткові відомості про запитання, на які учасники та опікуни відповіли в BMQ, наведені в таблиці S1 .

2.3 Аналіз даних

NIS не був розроблений як підтверджувальне дослідження; всі аналізи були описовими. За 6-8 учасниками спостерігали за ефективністю (кінцеві точки, пов’язані з кровотечею) і безпекою з першого дня звітування до вилучення або завершення дослідження . 6 – 8

ABR на основі моделі оцінювали за допомогою моделі негативної біноміальної регресії, яка використовувалася пізніше в дослідженнях HAVEN, яка враховувала час спостереження (періоди ефективності) як зміщення в моделі. Окремі пацієнти ABR розраховували за допомогою рівняння: ABR = [(кількість кровотеч)/(кількість днів протягом періоду ефективності)] × 365,25. Повідомляється ABR на основі моделі (95% довірчий інтервал [ДІ]) і розраховані медіани (міжквартильний діапазон) ABR окремих учасників. Підхід, заснований на моделі, який використовував негативну біноміальну регресію та включав компонент учасника в модель, був розширений до інтраіндивідуальних порівнянь для учасників NIS, які перейшли до дослідження HAVEN.

Кінцеві точки аналізу включали кровотечі під час лікування, усі кровотечі, спонтанні кровотечі та кровотечі з суглобів. Неліковані кровотечі досліджували як підмножину всіх кровотеч. У дослідженнях NIS і HAVEN кровотечі реєструвалися відповідно до визначень Наукового комітету та стандартизації (SSC) ISTH, 13при цьому кровотечі одного типу та в тому самому анатомічному місці зараховуються як одна кровотеча, якщо друга кровотеча виникає протягом 72 годин після припинення лікування першої кровотечі («правило 72 годин»). Оскільки 72-годинне правило по-іншому застосовуватиметься до нелікованих кровотеч (тобто період часу буде відносно попередньої кровотечі, а не відносно попереднього лікування), воно не застосовувалося в цьому аналізі. У результаті кожну кровотечу підраховували окремо, що дало змогу чітко ідентифікувати та порівняти пропорції оброблених і нелікованих кровотеч.

Подія вважалася вилікуваною кровотечею, якщо вводили фактори згортання крові, а учасник вказав у BMQ, що причиною цього було лікування кровотечі (таблиця S1 ); це було незалежно від часу між кровотечею та лікуванням. Кровотеча та перше лікування після нього вважалися пов’язаними (тобто одне лікування належало лише до однієї кровотечі), за наступним винятком: якщо в один календарний день виникли кілька кровотеч, наступне лікування вважалося застосовним для кожного з них множинні кровотечі. Будь-яка кровотеча в іншому місці вважалася окремою кровотечею, незалежно від часу від останнього лікування. Неліковані кровотечі — це будь-які кровотечі, які не лікувалися факторами згортання крові; «усі кровотечі» включали суму нелікованих і лікованих кровотеч.

Когорти NIS застосували визначення кровотечі з суглобів у відповідному дослідженні HAVEN, де визначення дещо відрізнялися в трьох дослідженнях. Когорта A та HAVEN 1 використовували визначення ISTH SSC, згідно з яким кровотеча визначалася відчуттям аури в поєднанні з іншим симптомом кровотечі з суглоба. Визначення для Когорти C і HAVEN 3 відрізнялися лише тим, що аура не була потрібна. Для когорти B і HAVEN 2 кровотеча з суглоба була визначена на основі розташування кровотечі, про яку повідомлялося як про суглоб; через їхній вік (менше 12 років) від цих учасників не очікувалося визначення симптомів або відчуття аури. Ці визначення були представлені в BMQ, щоб допомогти їх ідентифікувати (Таблиця S1 ).

Хоча кровотечі, пов’язані з хірургічним втручанням/процедурою, не були включені в первинну кінцеву точку NIS для лікування кровотеч, 6-8 мета цього дослідження полягала в тому, щоб надати вичерпний опис природи лікування та нелікованих кровотеч; тому всі типи кровотечі були включені в усі аналізи, включно з тими, які пов’язані з операціями/процедурами.

Аналіз даних проводився статистиками дослідження та клінічними фармакологами (найнятими спонсором), які ручаються за повноту та точність статистичних аналізів. Дані були надані всім авторам, які підтверджують дотримання протоколу та планів статистичного аналізу.

3 РЕЗУЛЬТАТИ

3.1 Досліджувана популяція

Загалом до ННІ було зараховано 221 учасника. Когорту А ( n = 103) спостерігали протягом медіани (діапазон) 26,0 (4,1–69,6) тижнів. Один учасник відмовився з невідомих причин, перш ніж повідомити будь-які дані про кровотечі, і не був включений до популяції аналізу. За когортою B ( n = 24) спостерігали протягом 23,4 (8,7–44,1) тижнів, причому всі учасники завершили дослідження. За когортою C ( n = 94) спостерігали протягом 29,8 (12,4–47,7) тижнів. Чотири учасники когорти C припинили передчасно (двоє не дотримувались, один був втрачений для подальшого спостереження, а один помер).

Учасниками були чоловіки, за винятком однієї дорослої жінки/підлітка з інгібіторами FVIII (таблиця 1 ). Приблизно одна третина когорти A та половина когорти B раніше отримували терапію індукції імунної толерантності.

ТАБЛИЦЯ 1. Базові демографічні показники та характеристики учасників NIS 6 – 8

Базова характеристика Когорта A: дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII ( n = 103) Когорта B: діти з інгібіторами FVIII ( n = 24) Когорта C: дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII ( n = 94)

Чоловіки, n (%) 102 (99,0) 24 (100) 94 (100)

Вік, роки, медіана (діапазон) 31,0 (12–75) 7,5 (2–11) 34,0 (12–76)

Раса, n (%)

Азіатський 33 (32,0) 8 (33,3) 22 (23,4)

Чорний/афроамериканець 10 (9,7) 2 (8,3) 7 (7,4)

кавказький 59 (57,3) 11 (45,8) 53 (56,4)

Кілька/невідомо 1 (1,0) 3 (12,5) 12 (12,7)

Раніше отримували індукцію імунної толерантності, n (%) 32 (31,1) 12 (50,0) NA

Ефективність і період спостереження, тижні, медіана (діапазон) 26,0 (4,1–69,6) 23,4 (8,7–44,1) 29,8 (12,4–47,7)

Скорочення: FVIII, фактор VIII; NA, не застосовується.

3.2 Частота нелікованих кровотеч у СНД

Випадки лікування та нелікованих кровотеч показано на малюнку 2 . Загалом 659 нелікованих кровотеч спостерігалося в когорті A, 156 у когорті B і 433 у когорті C. Частка нелікованих кровотеч була порівнянною між когортами з інгібіторами FVIII, A і B (39,8% і 40,1% усіх кровотеч, відповідно). Однак у когорті C 26,2% кровотеч не лікувалися. Про неліковані кровотечі повідомили 71,8% (74/103) учасників у когорті A, 54,2% (13/24) у когорті B та 47,9% (45/94) у когорті C.

Деталі в підписі до зображення

МАЛЮНОК 2

Відкрити в програмі перегляду фігур

Штепсельна розетка

Частка кровотеч* під час лікування та нелікованих серед дорослих/підлітків і дітей з інгібіторами фактора VIII або без них під час NIS. *Для цього аналізу оброблених кровотеч будь-які симптоми кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години не вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. Скорочення: FVIII, фактор VIII; NIS, неінтервенційне дослідження

Базований на моделі ABR (95% ДІ) для нелікованих кровотеч був подібним для когорти A (13,6 [10,06–18,35]) і когорти B (15,0 [6,36–35,31]), але помітно нижчим для когорти C (7,0 [4,33–11,20) ]) (Малюнок 3A ). Схоже, що ця різниця в основному зумовлена ​​низьким ABR для групи учасників у когорті C, які отримували профілактичну терапію (1,5 [0,75–2,93]), при цьому ABR для тих, хто отримував епізодичну терапію, був вищим — 12,9 (7,35–22,75) ( малюнок 3B ).

Деталі в підписі до зображення

МАЛЮНОК 3

Відкрити в програмі перегляду фігур

Штепсельна розетка

ABR для лікованих* і нелікованих кровотеч у трьох когортах загалом і відповідно до того, чи отримували учасники епізодичне лікування чи профілактику. (A) На основі моделі та розраховані медіанні ABR для лікуваних і нелікованих кровотеч у дорослих/підлітків з інгібіторами FVIII, педіатричних учасників з інгібіторами FVIII і дорослих/підлітків без інгібіторів FVIII; (B) засновані на моделі та розраховані медіани ABR для лікуваних і нелікованих кровотеч для епізодичного лікування або профілактики серед дорослих/підлітків і дітей з інгібіторами FVIII або без них. † *Для цього аналізу оброблених кровотеч не було жодних вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. симптомів кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години †Епізодичне та профілактичне лікування відноситься до обхідних агентів у осіб з інгібіторами FVIII та FVIII у осіб без інгібіторів FVIII. Скорочення: ABR, річна частота кровотечі; ДІ, довірчий інтервал; FVIII, фактор VIII; IQR, інтерквартильний діапазон

Для учасників з інгібіторами FVIII, які пройшли терапію індукції імунної толерантності, ABR на основі моделі (95% ДІ) був нижчим для дорослих/підлітків (6,2 [3,49–11,11]) порівняно з дітьми (16,3 [4,63–57,50]) (табл. S2 ).

Приблизно 50% нелікованих кровотеч в учасників, які отримували профілактичне лікування в кожній когорті, протягом 24 годин отримували дозу фактора згортання крові, яку учасники записали як профілактичну (Таблиця S3 ).

3.3 Неліковані кровотечі в СНД: локалізація та причини

У когортах дорослих/підлітків, A і C, більшість кровотеч як під час лікування, так і без лікування були зареєстровані в суглобах (54,0%–70,8%) (таблиця 2 ). Неліковані кровотечі були розподілені між коліном (18,4%–28,7%), ліктем (21,0%–27,8%), гомілковостопним суглобом (15,7%–30,8%) та іншими місцями (23,0%–34,6%). Однак у когорті B лише 7,1% нелікованих кровотеч були в суглобах, причому найчастіше вони локалізувалися в коліні (63,6%).

ТАБЛИЦЯ 2. Розташування лікованих і нелікованих кровотеч у СНД

Місцезнаходження Проліковані кровотечі a (%) Неліковані кровотечі (%)

Когорта A: дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII ( n = 103) Когорта B: діти з інгібіторами FVIII ( n = 24) Когорта C: дорослі/підлітки без інгібіторів VIII ( n = 94) Когорта A: дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII ( n = 103) Когорта B: діти з інгібіторами FVIII ( n = 24) Когорта C: дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII ( n = 94)

Загальна кількість кровотеч, н 997 233 1220 659 156 433

Суглоб, n (%) b 706 (70,8) 118 (50,6) 856 (70,2) 362 (54,9) 11 (7,1) 234 (54,0)

коліно 226 (32,0) 21 (17,8) 196 (22,9) 104 (28,7) 7 (63,6) 43 (18,4)

Лікоть 166 (23,5) 48 (40,7) 261 (30,5) 76 (21,0) 1 (9,1) 65 (27,8)

щиколотка 149 (21,1) 31 (26,3) 227 (26,5) 57 (15,7) 1 (9,1) 72 (30,8)

Інше c 165 (23,4) 18 (15,2) 172 (20,1) 125 (34,6) 2 (18,2) 54 (23,0)

М’яз, n (%) b 152 (15,2) 38 (16,3) 220 (18,0) 89 (13,5) 12 (7,7) 141 (32,6)

М’які тканини, d n (%) b 58 (5,8) NA NA 72 (10,9) NA NA

Синяк/гематома, d n (%) b 39 (3,9) NA NA 104 (15,8) NA NA

Різне, d n (%) b 42 (4,2) NA NA 32 (4,9) NA NA

Інше, e n (%) b 0 (0) 77 (33,0) 144 (11,8) 0 (0) 133 (85,3) 58 (13,4)

Скорочення: BMQ, Bleed and Medications Questionnaire; FVIII, фактор VIII; NA, не застосовується.

a Для цього аналізу оброблених кровотеч будь-які симптоми кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години не вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. b n означає кількість кровотеч, а % означає відсоток загальної кількості кровотеч. c Включає зап’ястя, пальці/великий палець, плече, стегно та пальці ніг. d На додаток до кровотеч із суглобів і м’язів, учасники когорти A (дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII) мали можливість записувати типи кровотеч як кровотечі з м’яких тканин, синці/гематоми або різні кровотечі, тоді як для когорти B (діти з інгібіторами FVIII) ) і C (дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII), ці додаткові категорії були замінені типом кровотечі «інші». Це сталося в результаті зміни використовуваного BMQ. e Іноді повідомлялося про кровотечі в місцях суглобів, таких як коліно, гомілковостопний суглоб або ліктьовий суглоб, під типом кровотечі «інше», наприклад, коли кровотеча була навколо суглоба (наприклад, синці або гематоми).

На відміну від лікуваних м’язових кровотеч, частки яких були подібними в трьох когортах (15,2%–18,0%), неліковані м’язові кровотечі відрізнялися за частотою з частками 13,5% і 32,6% для дорослих/підлітків з інгібіторами та без них відповідно , і 7,7% для педіатричної когорти (табл . 2 ). Переважним місцем нелікованих кровотеч у педіатричних учасників було «інше» (85,3%); ці кровотечі найчастіше були в коліні, роті, задній частині коліна або гомілці. Це відрізнялося від кровотеч під час лікування, з яких лише 33,0% були в цій категорії.

На спонтанні кровотечі припадало 63,0% нелікованих кровотеч у дорослих/підлітків з інгібіторами FVIII і 35,8% у тих, хто не мав інгібіторів FVIII (рис . 4А ). Хірургічні/процедурні кровотечі без лікування спричиняли меншу частку нелікованих кровотеч у дорослих/підлітків з інгібіторами FVIII порівняно з тими, хто не приймав інгібітори FVIII (0,6%–0,9% проти 15,2%).

Деталі в підписі до зображення

МАЛЮНОК 4

Відкрити в програмі перегляду фігур

Штепсельна розетка

Причини лікуваних* і нелікованих кровотеч у трьох когортах загалом і залежно від того, отримували учасники епізодичне лікування чи профілактику. (A) Причина вилікуваних і невилікуваних кровотеч; (B) причина лікуваних і нелікованих кровотеч в учасників, які отримували епізодичну терапію † ; (C) причина лікуваних і нелікованих кровотеч в учасників, які отримували профілактичну терапію. *Для цього аналізу оброблених кровотеч будь-які симптоми кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години не вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. † Епізодичне та профілактичне лікування відноситься до обхідних агентів у осіб з інгібіторами FVIII та FVIII у осіб без інгібіторів FVIII. Скорочення: FVIII, фактор VIII

Причини кровотечі в учасників, які отримували епізодичну терапію, загалом були порівнянними з причинами у загальній популяції, за винятком збільшення частки травматичних нелікованих кровотеч у дітей (72,1% проти 53,2% у загальній педіатричній когорті; рис . 4B ). Загалом більша частка нелікованих кровотеч була спонтанною серед учасників, які отримували профілактику (58,7%–77,3%; рис. 4C ), порівняно з тими, хто отримував епізодичне лікування (27,9%–60,1%; рис . 4B ).

3.4 Внутрішньоіндивідуальне порівняння кровотеч у NIS та після включення в інтервенційні дослідження еміцізумабу

Серед учасників, які отримували профілактику в NIS, 24 дорослих/підлітків з інгібіторами FVIII увійшли до дослідження HAVEN 1, 14 дітей з інгібіторами FVIII увійшли до дослідження HAVEN 2 і 48 дорослих/підлітків без інгібіторів FVIII увійшли до дослідження HAVEN 3. Усі переведені учасники отримували еміцизумаб 1,5 мг/кг щотижня у відповідному дослідженні HAVEN.

Для дорослих/підлітків з інгібіторами FVIII ABR (95% ДІ) для нелікованих кровотеч знизився з 8,5 (3,86–18,54) на профілактиці за допомогою обхідного агента в NIS до 2,3 (0,95–5,79) на еміцізумабі в HAVEN 1, тоді як для педіатричних учасників, він знизився з 14,8 (6,44–34,16) у NIS до 4,0 (1,67–9,50) у HAVEN 2 (рис . 5A ). Не спостерігалося жодних змін у нелікованих кровотечах у дорослих/підлітків без інгібіторів FVIII, які приймали профілактичний курс (5,9 [2,43–14,12] для FVIII у NIS проти 5,7 [2,47–13,22] для еміцизумабу в HAVEN 3).

Деталі в підписі до зображення

МАЛЮНОК 5

Відкрити в програмі перегляду фігур

Штепсельна розетка

Внутрішньоіндивідуальне порівняння лікування* та нелікованих кровотеч для учасників NIS, які потім перейшли до відповідного дослідження HAVEN. (A) Внутрішньоіндивідуальні порівняння ABR на основі моделі серед учасників, які раніше брали участь у NIS (попередній FVIII/обхідний препарат) і були переведені на дослідження HAVEN (еміцізумаб); (B) інтраіндивідуальне порівняння лікування та нелікованих кровотеч серед учасників, які раніше були зареєстровані в NIS (попередній FVIII/обхідний агент) і були переведені на щотижневий еміцизумаб в одному з досліджень HAVEN. *Для цього аналізу оброблених кровотеч будь-які симптоми кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години не вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. Дані включають кровотечі, спричинені хірургічним втручанням/процедурою.† Кровотечі, спричинені хірургічними втручаннями/процедурами, становили <7% кровотеч у кожній категорії (Таблиця 3 ), за винятком пролікованих кровотеч у HAVEN 2 (1/6 кровотеч; 16,7%) і нелікованих кровотеч у HAVEN 3 (67/150 кровотеч; 44,7%). Скорочення: ABR, річна частота кровотечі; ДІ, довірчий інтервал; FVIII, фактор VIII; NIS, неінтервенційне дослідження

Частка кровотеч, які не лікувалися, була вищою в кожному з досліджень HAVEN, ніж у відповідній когорті NIS (рис . 5B ). Частка спонтанних кровотеч під час лікування та без лікування зменшилася в учасників, які приймали еміцизумаб, порівняно з попередньою стандартною профілактикою в ННД (табл. 3 ).). Спостерігалося помітне збільшення частки нелікованих кровотеч, пов’язаних з хірургічними втручаннями/процедурами в HAVEN 3 порівняно з когортою C у NIS (44,7% проти 2,7%); однак більшість цих кровотеч виникла в одного учасника. Ця особа перенесла велику кількість черезшкірних дренажних процедур через перитонео-шкірну фістулу, яка призвела до великої кількості м’язових кровотеч. Аналіз чутливості продемонстрував подібні частки нелікованих кровотеч, пов’язаних з хірургічними втручаннями/процедурами в NIS та HAVEN 3, коли цього учасника було виключено (3,2% проти 2,4%; таблиця S4 ). Крім того, ABR (95% ДІ) для нелікованих кровотеч у HAVEN 3 знизився з 5,7 (2,47–13,22) з включеним учасником до 2,8 (1,30–6,03) за виключенням (рис . S1 ).

ТАБЛИЦЯ 3. Типи та локалізація вилікуваних і невилікуваних кровотеч у осіб, які отримували стандартну профілактику в ННД з подальшим лікуванням еміцизумабом у HAVEN 1–3

Проліковані кровотечі a (%) Неліковані кровотечі (%)

Когорта А: дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII Когорта B: діти з інгібіторами FVIII Когорта C: дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII Когорта А: дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII Когорта B: діти з інгібіторами FVIII Когорта C: дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII

Профілактика Обхідний агент ( n = 24) Еміцізумаб ( n = 24) Обхідний агент ( n = 14) Еміцізумаб ( n = 14) FVIII ( n = 48) Еміцізумаб ( n = 48) Обхідний агент ( n = 24) Еміцізумаб ( n = 24) Обхідний агент ( n = 14) Еміцізумаб ( n = 14) FVIII ( n = 48) Еміцізумаб ( n = 48)

Загальна кількість кровотеч, н 257 34 104 6 152 47 80 27 84 83 74 150

Тип, n (%) b

Спонтанний 201 (78,2) 22 (64,7) 55 (52,9) 0 (0) 74 (48,7) 15 (31,9) 62 (77,5) 12 (44,4) 49 (58,3) 16 (19,3) 37 (50,0) 19 (12,7)

Травматичний 55 (21,4) 10 (29,4) 49 (47,1) 5 (83,3) 74 (48,7) 29 (61,7) 18 (22,5) 15 (55,6) 34 (40,5) 66 (79,5) 35 (47,3) 64 (42,7)

Хірургія 1 (0,4) 2 (5,9) 0 (0) 1 (16,7) 4 (2,6) 3 (6,4) 0 (0) 0 (0) 1 (1,2) 1 (1,2) 2 (2,7) 67 (44,7)

Місцезнаходження

Суглоб, n (%) b 185 (72,0) 24 (70,6) 51 (49,0) 3 (50,0) 88 (57,9) 27 (57,4) 38 (47,5) 13 (48,1) 5 (6,0) 5 (6,0) 45 (60,8) 21 (14,0)

коліно 57 (30,8) 6 (25,0) 12 (23,5) 1 (33,3) 18 (20,5) 10 (37,0) 6 (15,8) 4 (30,8) 4 (80,0) 2 (40,0) 12 (26,7) 5 (23,8)

Лікоть 31 (16,8) 6 (25,0) 18 (35,3) 0 (0) 36 (40,9) 4 (14,8) 3 (7,9) 2 (15,4) 0 (0) 0 (0) 9 (20,0) 1 (4,8)

щиколотка 57 (30,8) 8 (33,3) 12 (23,5) 2 (66,7) 25 (28,4) 10 (37,0) 14 (36,8) 3 (23,1) 0 (0) 3 (60,0) 13 (28,9) 13 (61,9)

Інше c 40 (21,6) 4 (16,7) 9 (17,7) 0 (0) 9 (10,2) 3 (11,1) 15 (39,5) 4 (30,7) 1 (20,0) 0 (0) 11 (24,4) 2 (9,5)

М’яз, n (%) b 42 (16,3) 6 (17,6) 21 (20,2) 1 (16,7) 23 (15,1) 6 (12,8) 8 (10,0) 2 (7,4) 3 (3,6) 1 (1,2) 16 (21,6) 74 (49,3)

М’які тканини, d n (%) b 14 (5,4) 0 (0) NA NA NA NA 6 (7,5) 0 (0) NA NA NA NA

Синяк/гематома, d n (%) b 10 (3,9) 0 (0) NA NA NA NA 23 (28,8) 0 (0) NA NA NA NA

Різне, d n (%) a 6 (2,3) 0 (0) NA NA NA NA 5 (6,3) 0 (0) NA NA NA NA

Інше, e n (%) b 0 (0) 4 (11,8) 32 (30,8) 2 (33,3) 41 (27,0) 14 (29,8) 0 (0) 12 (44,4) 76 (90,5) 77 (92,8) 13 (17,6) 55 (36,7)

Скорочення: BMQ, Bleed and Medications Questionnaire; FVIII, фактор VIII; NA, не застосовується.

a Для цього аналізу оброблених кровотеч будь-які симптоми кровотечі в тому самому місці або місцях з інтервалом лікування ≤72 години не вважалися окремою кровотечею і рахувалися окремо. b n означає кількість кровотеч, а % означає відсоток загальної кількості кровотеч. c Включає зап’ястя, пальці/великий палець, плече, стегно та пальці ніг. d На додаток до кровотеч із суглобів і м’язів, учасники когорти A (дорослі/підлітки з інгібіторами FVIII) мали можливість записувати типи кровотеч як кровотечі з м’яких тканин, синці/гематоми або різні кровотечі, тоді як для когорти B (діти з інгібіторами FVIII) ) і C (дорослі/підлітки без інгібіторів FVIII), ці додаткові категорії були замінені типом кровотечі «інші». Це сталося в результаті зміни використовуваного BMQ. e Іноді повідомлялося про кровотечі в місцях суглобів, таких як коліно, гомілковостопний або ліктьовий суглоби, під типом кровотечі «інше», наприклад, коли кровотеча була навколо суглоба (наприклад, синці або гематоми).

Більшість кровотеч під час лікування, які спостерігалися в трьох когортах у NIS та під час HAVEN 1–3, були локалізовані в суглобах (49,0%–72,0%) (таблиця 3 ). Однак місця нелікованих кровотеч відрізнялися між когортами. Висока частка дорослих/підлітків з інгібіторами фактора VIII мали неліковані кровотечі з суглобів як у NIS, так і в HAVEN 1 (47,5% і 48,1% відповідно) (Таблиця 3 ). Для дорослих/підлітків без інгібіторів фактора VIII прийом еміцизумабу асоціювався з меншою часткою учасників із нелікованими кровотечами з суглобів, ніж профілактика фактором VIII (14,0% проти 60,8%), але вищим відсотком у м’язах (49,3% проти 21,6%) та інших кровотечах. (36,7% проти 17,6%). Неліковані кровотечі з суглобів спостерігалися рідше у дітей, ніж у дорослих.

4 ОБГОВОРЕННЯ

Це дослідження кількісно демонструє високу частку кровотеч, які залишаються без лікування у людей з гемофілією А (26%–40% від загальної кількості кровотеч).

Неліковані кровотечі можуть суттєво сприяти артропатії та тягарю захворювання у людей з гемофілією А. 14 Проте кровотечу з суглобів може бути важко діагностувати, і часто важко відрізнити симптоми кровотечі від наявної артропатії. Існує потреба в кращому розумінні типів, локалізації, характеру та тяжкості кровотеч, які не лікуються. Тому збір даних про ці неліковані кровотечі є клінічно важливим; однак багато клінічних досліджень документують лише вилікувані кровотечі. 5 У цьому дослідженні BMQ дозволив учасникам незалежно фіксувати кровотечі та лікування, пов’язане з кровотечею, надаючи детальну інформацію про відносну частоту кровотеч під час лікування та без лікування. Це дозволяє більш повно та інформативно оцінювати терапію.

Кровотечі без лікування були більш поширеними у людей з інгібіторами FVIII порівняно з людьми без інгібіторів FVIII. Причина більшої кількості кровотеч, які залишаються без лікування в осіб з інгібіторами фактора VIII, залишається невідомою, але це може бути пов’язано з передбачуваною недостатньою ефективністю або непередбачуваністю обхідних агентів, тягарем лікування або обмеженим доступом до лікування. 15 – 19Однак у дорослих із попередньою терапією індукції імунної толерантності спостерігався нижчий ABR для нелікованих кровотеч (6,2 [3,49–11,11]) порівняно з усією дорослою популяцією з інгібіторами FVIII (13,6 [10,06–18,35]). Ми припускаємо, що люди з гемофілією А з інгібіторами фактора VIII, які раніше отримували індукцію імунної толерантності, вже звикли до частого лікування, тому можуть бути більш охочими лікувати кровотечі.

Суглоби були найпоширенішими місцями нелікованих кровотеч у когортах дорослих/підлітків. На відміну від цього, для педіатричних учасників лише невелика частка нелікованих кровотеч була локалізована в суглобах, а решта реєструвалася як м’які тканини, синці/гематоми або інші. Ця помітна різниця між дорослими та дітьми може бути пов’язана з тим, що рішення про лікування приймає опікун, а не сама дитина. Це також може бути пов’язано з труднощами в диференціації болю в суглобах від кровотечі, яка вплинула б на дорослих із вже існуючою артропатією значно більше, ніж на дітей із більш незайманими суглобами. У майбутніх дослідженнях слід вивчати поведінку людей з гемофілією А та осіб, які доглядають за хворими на гемофілію А, а також довгострокові наслідки, пов’язані з нелікованою кровотечею.

Внутрішньоіндивідуальні порівняння показали, що ABR для нелікованих кровотеч зменшилися для людей з гемофілією А будь-якого віку з інгібіторами FVIII, коли вони переходили з NIS на відповідне дослідження HAVEN, але залишалися досить постійними для тих, хто не мав інгібіторів FVIII. Загалом, зменшення кількості кровотеч під час лікування та без лікування еміцизумабом свідчить про вплив лікування на кумулятивну кровотечу, що є важливим фактором у лікуванні людей з гемофілією А. Ризик прогресуючого ураження суглобів і м’язів, що призводить до втрати рухливості, артропатії , атрофія м’язів, біль і контрактури, не робить різниці між лікуванням і нелікованими кровотечами 20 ; тому важливо зменшити всі кровотечі. 2

Дослідження NIS і HAVEN 1–3 були обмежені BMQ, що покладалося на повідомлення пацієнтів про кровотечі, що могло призвести як до заниження/завищення інформації про події, так і до відсутності міжіндивідуальної стандартизації. Крім того, конкретне розташування кровотеч поза суглобами та м’язами класифікувалося по-різному для когорт, що означає, що ці дані не можна було порівнювати між групами. Виявлення того, що приблизно половина учасників, які перебували на профілактиці в NIS, ввели дозу концентрату фактора протягом 24 годин після нелікованої кровотечі, ускладнює інтерпретацію цих даних. Цілком можливо, що поза межами клінічних випробувань ці особи могли просто відкоригувати свій графік профілактичного дозування відповідно до потреб для лікування проривних кровотеч, але неможливо остаточно підтвердити це за допомогою даних цього аналізу, особливо з огляду на те, що багато з тих, хто перебуває на профілактиці за допомогою фактора VIII короткої дії або обхідних агентів, призначатимуть лікування кожні 1–3 дні незалежно від випадків кровотечі. Крім того, це не враховує решту випадків, коли кровотечі не лікували, незважаючи на те, що наступна доза профілактичного засобу не була призначена більше ніж через 24 години.

Відчуваний ступінь тяжкості кровотечі та вказівки лікаря щодо лікування кровотечі можуть впливати на індивідуальні рішення щодо лікування, обмежуючи інтерпретацію змін у нелікованих кровотечах у дослідженнях NIS до HAVEN. У ході досліджень HAVEN кровотечі також могли лікуватися інакше порівняно зі стандартним лікуванням у неінтервенційних умовах. Крім того, не досліджувалися причини учасників, чому вони не лікували кровотечі, що обмежувало висновки щодо поведінки, що впливає на лікування кровотечі. Внутрішньоіндивідуальне порівняння, однак, запропонувало надійний дизайн для контролю факторів, пов’язаних з учасниками, в іншому описовому дослідженні, що є сильною стороною цього аналізу.

5 ВИСНОВКИ

Підсумовуючи, значна частка суб’єктивно сприйманих кровотеч у людей з гемофілією А залишається без лікування, що свідчить про те, що повний тягар захворювання не враховується належним чином у багатьох клінічних дослідженнях. Рішення лікувати кровотечу чи ні є складним і на нього можуть впливати специфічні фактори пацієнта, такі як вік і наявність інгібітора, а також кровотеча та характеристики лікування. Необхідно зрозуміти, чому деякі випадки кровотечі залишаються без лікування, і фіксація цих подій у клінічних випробуваннях забезпечить більш повну оцінку терапії.

Джерело: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/rth2.12782