Використання аналізів генерації тромбіну для моніторингу ефектів терапії гемофілії А
Гемофілія А в основному лікується замісною терапією фактором VIII (FVIII). Причиною продовження використання цього профілактичного лікування є те, що воно загалом успішно знижує як захворюваність, так і смертність пацієнтів із цією хворобою.
Реглінг та його колеги написали: «Профілактика за допомогою концентратів FVIII до недавнього часу була золотим стандартом лікування важкої [гемофілії А] і значно покращила загальне здоров’я кісток і суглобів у цих пацієнтів».
Принцип замісної терапії надзвичайно простий: замініть FVIII до терапевтичного рівня, і ризик кровотечі значно зменшиться. У більшості пацієнтів це дійсно відбувається. Крім того, терапія фактором VIII тепер дуже індивідуальна, призначається відповідно до маси тіла пацієнта та особистих фармакокінетичних досліджень.
Однак терапія фактором VIII зіткнулася з 2 помітними проблемами:
Деякі пацієнти з імовірно адекватними мінімальними рівнями FVIII все ще відчувають проривні кровотечі.
Пацієнти з однаковим базовим рівнем активності фактора VIII можуть мати дуже різні фенотипи кровотечі.
Відсутність чіткої кореляції між активністю FVIII у плазмі крові та клінічним проявом захворювання є проблемою, оскільки це означає, що на рівні FVIII у плазмі не можна покладатися для точного прогнозування ризику проривної кровотечі. Будь-яка доза концентрату антигемофільного фактора не може гарантувати бажану клінічну відповідь.
Чому це так? Запропонована теорія полягає в тому, що це спричинено відмінностями в рівнях про- та антикоагулянтних факторів між людьми.
Дослідження показали, що профілі генерації тромбіну більше відповідають фенотипу кровотечі, ніж рівні активності FVIII. Тому деякі вчені запропонували використовувати аналізи генерації тромбіну для моніторингу взаємодії між про- та антикоагулянтними факторами, оскільки вони вимірюють гемостатичний баланс у цілому.
Точніший інструмент відстеження
Сальваньо та його колеги описують утворення тромбіну як «ключовий процес, який визначає ступінь гемостатичної пробки або тромботичного процесу». Тромбін відіграє важливу роль у згортанні фібриногену. Отже, аномальне вироблення тромбіну може призвести до тромботичної або геморагічної хвороби.
Тест на генерацію тромбіну вперше був розроблений у 1980-х роках. Потім дослідники визначили ендогенний тромбіновий потенціал (ETP) як загальну здатність плазми генерувати тромбін після індукованої коагуляції. ETP є корисним вимірюванням коагуляційної здатності людини, оскільки він є відображенням загальної ферментативної активності генерованого тромбіну протягом його життя. Відтоді цей параметр був запропонований як чутливий індикатор для кожного типу антикоагуляції.
Верхаген та його колеги переглянули медичну літературу до 22 вересня 2021 року щодо використання аналізів генерації тромбіну для моніторингу впливу різних методів лікування гемофілії А. Вони повідомили, що за допомогою аналізів генерації тромбіну можна отримати 4 ключові параметри. Це:
Час затримки, який є часом, необхідним для збільшення сигналу генерації тромбіну на два стандартних відхилення від вихідного рівня
Час до піку тромбіну
Висота піку тромбіну, тобто максимальна кількість утвореного тромбіну
Ендогенний тромбіновий потенціал.
Ділення висоти піку тромбіну на час між часом затримки та часом до піку тромбіну показує швидкість утворення тромбіну. Верхаген та інші писали: «У той час як ETP показує лише загальну кількість утворення тромбіну, швидкість ТГ відображає кількість тромбіну, який утворюється у фазі прискорення». Дослідження показали, що цей параметр більш тісно корелює з рівнями активності FVIII, ніж ETP, оскільки він відображає здатність людини виробляти достатню кількість тромбіну за короткий період часу для зупинки кровотечі.
Вказує на «більш реалістичну гемостатичну відповідь»
Іншим ключовим висновком цього огляду було те, що існує сильна кореляція між рівнями активності FVIII і параметрами генерації тромбіну, за винятком часу затримки. Варіабельність між пацієнтами залишається, але зазвичай її можна пояснити відмінностями в індивідуальній фармакокінетиці та індивідуальній відповіді утворення тромбіну на замісну терапію FVIII.
«[Аналіз генерації тромбіну] може вирішити проблему невідповідності результатів між одностадійним і хромогенним аналізами для моніторингу рекомбінантних продуктів і продуктів FVIII з подовженим періодом напіврозпаду, оскільки це вказує на більш реалістичну гемостатичну відповідь, яку забезпечують ці продукти, порівняно з припущеним рівнем активності FVIII. за допомогою аналізів FVIII», – підсумувала дослідницька група.
Це означає, що аналізи генерації тромбіну можуть контролювати ефективність лікування гемофілії А так, як простий моніторинг активності FVIII у плазмі не може. Використовуючи аналізи генерації тромбіну, лікарі можуть знизити ризик передозування фактора VIII, що має широкі наслідки, наприклад підвищення вартості лікування.
Сальваньо та його колеги написали: «[Аналіз генерації тромбіну] може бути багатообіцяючим інструментом для визначення гемостатичного потенціалу пацієнта при Т=0, а потім — відповіді на факторну замісну терапію».
Роль аналізів генерації тромбіну як інструменту для моніторингу терапії гемофілії А може виходити за рамки тих, які зараз доступні. В даний час багато досліджень присвячено вдосконаленню генної терапії для загального використання. Якщо генна терапія буде схвалена для лікування гемофілії А в майбутньому, аналізи генерації тромбіну також можуть відігравати важливу роль у моніторингу її ефективності.
