Генна терапія стовбуровими клітинами крові призводить до стабільних рівнів FVIII у невеликому дослідженні
У жодного з 5 пацієнтів з гемофілією А не було епізодів кровотечі під час спостереження
Експериментальна генна терапія з використанням модифікованих стовбурових клітин крові допомогла п’ятьом дорослим із важкою гемофілією А досягти терапевтичних рівнів фактора згортання крові VIII (FVIII) для запобігання та контролю кровотечі, згідно з невеликим першим дослідженням на людях.
Під час клінічного дослідження Фази 1 (NCT05265767) жоден із п’яти пацієнтів не мав епізодів кровотечі після отримання модифікованих стовбурових клітин крові, які включають генетичні інструкції для отримання робочої версії FVIII у лентивірусному векторі.
«Перші результати цього клінічного дослідження розкривають нову можливість для генної терапії гемофілії А, яку можна запропонувати всім пацієнтам, можливо, у ранньому віці», — пишуть дослідники.
Результати були детально описані в дослідженні « Лентивірусна генна терапія з гемопоетичними клітинами CD34+ для гемофілії А », яке було опубліковано в The New England Journal of Medicine .
Оскільки лентивірусний вектор походить від лентивірусів, типу вірусу, який змішується з ДНК свого господаря, очікується, що FVIII продовжуватиме вироблятися на стабільних рівнях з часом. Дослідники відзначили, що «довше спостереження та додаткові клінічні випробування з більшою кількістю учасників можуть прояснити, чи справдяться ці очікування».
«Якщо генна терапія зазнає невдачі, існує кілька прийнятних варіантів, крім генної терапії»
«Хороша новина полягає в тому, що якщо генна терапія зазнає невдачі, існує кілька прийнятних варіантів, крім генної терапії», — написав Джонні Махлангу, дослідник і професор Університету Вітватерсранда в Йоганнесбурзі, Південна Африка, у супровідній редакційній статті , опублікованій у тому ж журналі.
Гемофілія А – це генетичне захворювання, при якому кров не згортається належним чином через дефіцит або дисфункцію FVIII, білка, необхідного для згортання крові. Стандартне лікування включає регулярні інфузії FVIII для запобігання або контролю кровотечі. Однак ці інфузії потрібно приймати довічно, і вони можуть стати неефективними, якщо в організмі виробляються нейтралізуючі антитіла, відомі як інгібітори, проти доставленого FVIII.
Генна терапія працює, доставляючи генетичні інструкції клітинам пацієнтів, щоб відновити здатність організму виробляти FVIII самостійно. Незважаючи на значний прогрес у генній терапії гемофілії, менше відомо про ефективність підходів, які використовують гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК).
ГСК — це клітини кісткового мозку, які можуть давати початок усім типам клітин крові. Це дослідження протестувало новий підхід генної терапії, який використовує ці клітини для лікування важкої гемофілії А.
У дослідженні взяли участь п’ять чоловіків віком від 22 до 41 року з важкою формою гемофілії А без інгібіторів FVIII. Дослідники використовували лентивірусний вектор, щоб доставити генетичні інструкції для виробництва FVIII у HSC пацієнтів.
Ці інструкції контролювалися мієлоїдним промотором, що означає, що вони були спрямовані на роботу конкретно в мієлоїдних клітинах або тих, які відіграють роль в імунній відповіді та походять від HSC. Пацієнти пройшли хіміотерапію, щоб звільнити місце для модифікованих HSCs, які потім були введені назад у їхній організм.
Безпека лікування, ефективність виміряна
Потім дослідники оцінили безпеку лікування шляхом моніторингу побічних ефектів і того, наскільки добре модифіковані HSCs закріпилися. Вони також досліджували, наскільки добре працювала генна терапія, вимірюючи рівні FVIII у кровообігу та як часто пацієнти відчували кровотечі.
У пацієнтів протягом кількох днів спостерігався дуже низький рівень лейкоцитів (нейтропенія) і тромбоцитів (тромбоцитопенія). У чотирьох з п’яти пацієнтів кількість клітин крові нормалізувалася протягом одного-трьох місяців після генної терапії.
Ті, хто отримував підсилювач трансдукції для покращення процесу доставки генів, мали вищі рівні FVIII порівняно з тими, хто цього не робив.
У жодного з п’яти учасників не було епізодів кровотечі протягом періоду спостереження, який тривав від дев’яти до 27 місяців. Це свідчить про те, що використання модифікованих HSC може призвести до стабільного виробництва фактора VIII в організмі, при цьому рівні активності фактора VIII залежать від того, наскільки добре були доставлені генетичні інструкції.
Однак, «оскільки це дослідження включало обмежену кількість учасників і коротку тривалість спостереження, залишається незрозумілим, чи є доставка гена F8 через лентивірусний вектор життєздатною альтернативою опосередкованій AAV генної терапії F8 », – написав Махлангу. F8 – це ген, який кодує білок FVIII.
Сучасні підходи до генної терапії використовують версії вектора доставки, отриманого з аденоасоційованих вірусів (AAV). Однак цей тип генної терапії обмежений, оскільки він виключає пацієнтів, які вже мають антитіла проти AAV.
«Використання лентивірусного вектора для доставки генної терапії фактором VIII не тільки долає бар’єр щодо вже існуючих антитіл проти AAV, але також відкриває двері для багатьох інших пацієнтів, у тому числі дітей, для отримання генної терапії», написав Махлангу .
